Giới thiệu

Bệnh Alzheimer (Alzheimer’s disease - AD) là bệnh gây ra những thay đổi bất thường trong não, chủ yếu ảnh hưởng đến trí nhớ và khả năng trí tuệ khác và là nguyên nhân quan trọng gây ra tử vong ở người cao tuổi. Năm 2006, có khoảng 26,6 triệu người toàn cầu bị ảnh hưởng bởi AD1, tỷ lệ này dự kiến sẽ tăng gấp 4 lần, tức là cứ 85 người thì có 1 người sống chung với căn bệnh này đạt mốc 131 triệu người vào năm 20502. Mặc dù có rất nhiều nỗ lực nghiên cứu nhằm tìm ra giải pháp điều trị hiệu quả để ngăn ngừa hoặc làm chậm sự tiến triển của bệnh, cho đến ngày nay - qua một thế kỷ kể từ khi nó được mô tả lần đầu tiên bởi Alois Alzheimer năm 1907, AD hiện vẫn chưa có thuốc chữa3.

AD được xác định nguyên nhân do sự gấp nếp sai lệch của phân tử protein gây nên sự tích tụ protein amyloid-β (Aβ) có các gấp nếp bất thường. Đây là những peptid ngắn liên kết với nhau hợp thành các mảng bám amyloid. Mảng bám amyloid xuất phát từ sự phân cắt protein tiền thân amyloid (amyloid precursor protein – APP) bởi 3 enzym: , và secretase 4. Các monomer là sản phẩm của sự phân cắt này, sau đó trãi qua sự thay đổi về cấu hình ở nồng độ cao để hình thành các cấu trúc bậc ba của dạng tấm beta. Những mảnh này sau đó kết hợp lại thành các oligomer (là dimer hoặc trimer), chúng dường như là các chất độc thần kinh, không hòa tan xung quanh các tế bào thần kinh và dần dần thành các mảng Aβ 5. Sự tích tụ của các vi sợi (fibril) amyloid, được coi là dạng có độc tố làm ngăn cản cân bằng ion canxi trong tế bào, kích hoạt sự chết tế bào theo chương trình (apoptosis) 6. Bên cạnh đó AD cũng được xem là một chứng bệnh tauopathy do sự phosphoryl hóa quá mức của protein tau dẫn đến protein tau không thể liên kết với protein liên kết vi ống làm cho vi ống không ổn định7. Các protein tau ở dạng tự do này tạo ra tình trạng lộn xộn của các neurofibrin tạo thành các đám rối sợi thần kinh (neurofibrillary tangles - NFT). Các sợi này có ảnh hưởng nhiều đến chức năng nội bào. Sự tập hợp các protein Aβ ngoại bào và sự hình thành protein tau nội bào được xem là 2 dấu hiệu bệnh lý điển hình của AD8, 9, 10. Các nguyên nhân bệnh lý khác như sự viêm nhiễm 11, rối loạn điều hòa miễn dịch12, tổn thương mạch máu13, stress oxy hóa 14, và rối loạn chức năng của ty thể (mitochondrion)15 cũng đóng vai trò quan trọng trong cơ chế sinh AD.

Các phân tích giải phẫu học cho thấy các thay đổi bệnh lý lan rộng khắp vỏ não và các cấu trúc xung quanh, đặc biệt là vùng đồi thị16. Ở giai đoạn lâm sàng, bệnh được chẩn đoán thông qua kết quả chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging - MRI) và cắt lớp phát xạ (positron emission tomography - PET) để phát hiện sự bất thường tại số vùng vỏ não liên quan đến sự tích tụ protein A , quá trình phosphoryl hóa protein tau và sự thoái hóa thần kinh. Mặt dầu các kết quả hình ảnh não này có thể cung cấp các giá trị tiên lượng bệnh ở ngay giai đoạn suy giảm nhận thức nhẹ (mild cognitive impairment - MCI) nhưng chỉ chính xác khi não bệnh nhân có hiện tượng teo và có sự tích tụ protein Aβ17, 18. Tuy nhiên, các dấu ấn sinh học hình ảnh nêu trên đóng vai trò quan trọng trong việc chẩn đoán, nhận định về diễn tiến của bệnh, nhưng việc áp dụng, kết hợp chúng song song với các dấu ấn sinh học khác có thể mang lại giá trị tiên lượng sớm và hiệu quả hơn.

Các phương pháp điều trị hiện tại chỉ giúp giảm một phần triệu chứng bệnh, bệnh không thể chữa khỏi, là áp lực rất lớn về mặt xã hội, tâm lý, sức khỏe, kinh tế đối với cuộc sống của những người chăm sóc. Mặc dù bệnh hiện nay chưa có phương pháp điều trị hiệu quả nhưng việc can thiệp làm chậm sự tiến triển của bệnh ở giai đoạn khởi phát là cần thiết. Bệnh này được cho là có một giai đoạn tiền lâm sàng kéo dài, trong đó người bệnh có biểu hiện suy giảm rất nhẹ về nhận thức hoặc không, đi kèm sự xuất hiện và thay đổi các dấu ấn sinh học đã được chứng minh bao gồm bệnh lý liên quan các protein Aβ và tau19, 20. Lĩnh vực nghiên cứu các dấu ấn sinh học liên quan AD rất phát triển trong suốt những năm gần đây. Giả thuyết liên quan đến sự mất cân bằng nồng độ protein Aβ là sự kiện khởi đầu trong quá trình sinh AD21, cuối cùng dẫn đến các bệnh lý liên quan đến tích tụ protein tau, thoái hóa thần kinh, thay đổi nhận thức và hành vi. Do đó, việc tìm kiếm, sàng lọc và phát triển các dấu ấn sinh học sớm là rất quan trọng, có thể giúp cải thiện trong chẩn đoán AD, đặc biệt là giai đoạn tiền lâm sàng. Hơn nữa, việc phát hiện sớm sẽ góp phần làm chậm sự tiến triển của bệnh, giảm tỷ lệ mắc và tử vong bằng cách can thiệp sớm. Bài viết này nhằm cung cấp cái nhìn tổng quan về những tiến bộ chính trong lĩnh vực nghiên cứu dấu ấn sinh học liên quan đến AD trong hơn thập kỷ qua (Figure 1). Đồng thời vai trò hiện tại và ứng dụng trong tương lai của các dấu ấn sinh học này trong thực hành chẩn đoán cũng sẽ được mô tả.

Định nghĩa dấu ấn sinh học AD

Dấu ấn sinh học AD là thước đo những gì đang xảy ra bên trong cơ thể sống, được thể hiện qua kết quả của các xét nghiệm sinh hóa thần kinh và hình ảnh giúp đánh giá nguy cơ hoặc sự tình trạng của bệnh. Các dấu ấn sinh học có thể được sử dụng để chẩn đoán AD trong giai đoạn rất sớm, nhưng chúng cũng cung cấp các thước đo khách quan và đáng tin cậy về tiến triển của bệnh. Bắt buộc phải chẩn đoán AD càng sớm càng tốt, bởi vì những thay đổi về bệnh lý thường xuất hiện trước các triệu chứng lâm sàng. Các dấu hiệu có thể đo được trong máu, dịch não tủy (cerebrospinal fluid – CSF), mức độ bệnh lý liên quan sự lắng đọng các protein amyloid hoặc tau trong não, các mô hình hoạt động của não trên chụp MRI hoặc PET chức năng hoặc đánh giá tình trạng của người bệnh qua các bài kiểm tra nhận thức.

Dấu ấn sinh học hình ảnh

Sự lắng đọng của protein A trong các vùng của vỏ não là một dấu hiệu bệnh lý của AD được cho là có trước các triệu chứng lâm sàng vài năm 23, 24, 25. Đặc điểm này có thể được sử dụng để tiên lượng sự tiến triển và nguy cơ mắc AD, đặc biệt trong giai đoạn khởi phát. Việc định lượng sự lắng đọng protein Aβ trong não dựa vào các dẫn xuất trung tính của thioflavin-T được xây dựng và phát triển ban đầu bởi các nhà khoa học tại trường Y thuộc Đại học Pittsburgh26, 27. Dấu ấn này sau đó được sử dụng và phát triển thành phương pháp phát hiện amyloid—N-methyl-[11C]2-(4'-methylaminophenyl)-6-hydroxybenzothiazole với tên gọi Pittsburgh Compound B (PiB) và được kết hợp sử dụng cùng với chụp cắt lớp phát xạ PET28. Ngày nay, kỹ thuật này biết đến như PiB-PET và được xem như là phương pháp chuẩn không xâm lấn về định lượng mức độ lắng đọng protein Aβ trong các vùng não cụ thể 29, 30.

Bên cạnh kỹ thuật PiB-PET, chụp cộng hưởng từ MRI cũng được sử dụng rộng rãi để xác định chi tiết sự teo bất thường trong não để nghiên cứu AD31. Sự teo của hồi hải mã là dấu hiệu phổ biến nhất cho AD ở giai đoạn đầu, có thể dễ dàng phát hiện bằng MRI độ phân giải cao. Ngoài ra, mất/giảm thể tích hồi hải mã có thể dự đoán quá trình diễn tiến bệnh ở giai đoạn MCI trước khi có triệu chứng lâm sàng của AD, với tỷ lệ chính xác khoảng 80% 20, 32, 33, 34, 35, do đó dấu hiệu này cũng được đề xuất làm dấu ấn sinh học cho AD. Thông qua MRI có thể chẩn đoán sự giảm mật độ tế bào thần kinh và mất kết nối các liên hợp thần kinh (synapse) xảy ra khi sự tiến triển của AD qua giai đoạn lâm sàng36.

Hoạt động chức năng của não có thể được xác định bằng các kỹ thuật đo không tiếp xúc như hình ảnh cộng hưởng từ chức năng (functional magnetic resonance imaging - fMRI), điện não đồ (electroencephalography - EEG) hay quang phổ cận hồng ngoại chức năng (functional near‐infrared spectroscopy - fNIRS). fMRI có ưu điểm là độ phân giải về không gian cao (1 mm) nhưng lại bị giới hạn về thời gian 37. Trong khi đó EEG có độ phân giải về thời gian cao (1 ms) nhưng lại bị giới hạn về độ phân giải không gian38. Đối với kỹ thuật fNIRS, cả độ phân giải không gian và thời gian đều có thể chấp nhận được và được dùng để đo sự thay đổi về nồng độ hemoglobin thông qua sự hấp thụ quang học khác nhau39. Cường độ của ánh sáng biến động được chuyển sang giá trị tương đối về nồng độ của oxy-hemoglobin (HbO) và deoxy-hemoglobin (HbR) sử dụng phương pháp MBLL (modified Beer-Lambert law)40. Bằng kỹ thuật này, những thay đổi về sự hấp thụ quang phổ được ghi lại theo thời gian thực và thường được sử dụng để đo lường chức năng bên trong não liên quan đến sự thay đổi nồng độ HbO và HbR do các hiệu ứng chuyển hóa oxy cục bộ trong sự hoạt động của não bộ41, 42. Thông qua phép đo về những thay đổi HbO và HbR trong não bằng thiết bị fNIRS có thể phát hiện sớm những thay đổi bất thường liên quan đến AD trước khi người bệnh có các biểu hiện lâm sàng rõ ràng43, 44. Mặc dù có một số báo cáo về việc ứng dụng kỹ thuật fNIRS trong việc chẩn đoán sớm AD44, cần có thêm bằng chứng từ những nghiên cứu trên nhóm bệnh nhân lớn hơn để đánh giá tính đặc hiệu và độ nhạy của kỹ thuật trước khi áp dụng rộng rãi trong chẩn đoán lâm sàng.

Dấu ấn sinh học trong dịch não tủy

Dịch não tủy (cerebrospinal fluid – CSF) được tiết ra từ đám rối mạch mạc trong các não thất, sau đó được luân chuyển trong hệ thống các não thất đến các bể chứa và vào trong khoang dưới nhện ở não và dọc theo tủy sống, do đó các thay đổi sinh hóa trong CSF sẽ một phần phản ánh các bệnh lý hiện đang diễn ra tại hệ thần kinh. Do đó, CSF là nguồn tối ưu cho các dấu ấn sinh học ở AD45. Các dấu ấn sinh học chủ yếu trong CSF bao gồm Aβ42, tổng protein tau (t-tau), và p-tau đã được nghiên cứu từ những năm 1990 và trở thành những dấu ấn sinh học đáng tin cậy trong chẩn đoán AD46, 47. Sự giảm Aβ42 và tăng bất thường t-tau và p-tau trong CSF có thể được sử dụng để xác định AD ở giai đoạn tiền khởi với độ nhạy và độ đặc hiệu trên 80%48. Sự giảm Aβ42 trong CSF cũng là chỉ số hữu ích để dự đoán sự phát triển AD. Ngược lại với chỉ số Aβ42, Aβ40 trong CSF không có sự thay đổi đáng kể ở nhóm AD so với nhóm bình thường46. Janelidze và cộng sự cũng đã chỉ ra rằng tỷ lệ Aβ42/40 và Aβ42/38 giảm là dấu hiệu chẩn đoán AD tin cậy hơn so với Aβ42 trong CSF đơn thuần49. Gần đây, Aβ42 trong CSF đã được dung để dự đoán AD tình trạng tiền lâm sàng ở những người bình thường. Những phát hiện này cho thấy vai trò Aβ42 trong CSF có thể là dấu hiệu sớm để xác định tình trạng AD tiền lâm sàng. Kết hợp các phép đo khác như fluorodeoxyglucose PET, amyloid PET, sự giảm nồng độ protein Aβ42 và sự tăng nồng độ protein tau hoặc p-tau trong CSF trở thành các tiêu chí để chẩn đoán AD ở giai đoạn tiền khởi và giúp phân biệt AD với lão hóa thông thường50.

Protein tau nằm trong sợi trục thần kinh và đóng vai trò duy trì sự ổn định của các vi ống trong tế bào thần kinh của hệ thần kinh trung ương (central nervous system - CNS). Tồn tại với sáu đồng dạng hòa tan và nhiều vị trí phosphoryl hóa 51, các protein tau này sẽ tách rời khỏi các vi ống và tập hợp thành các dạng không hòa tan trong các tế bào thần kinh, được gọi là các đám rối tơ thần kinh52, 53. Nồng độ t-tau trong CSF có thể đóng vai trò là dấu hiệu tổn thương tế bào thần kinh và tăng bất thường ở nhiều bệnh thoái hóa thần kinh, bao gồm AD, trong khi nồng độ của p-tau 181 hoặc p-tau 231 được ghi nhận tăng đáng kể ở AD so với các bệnh thoái hóa thần kinh khác. Do đó, p-tau có thể phản ánh sự tăng phosphoryl hóa của protein tau và sự hình thành các mảng bám54, 55, 56 luôn được tìm thấy trong CSF của người mang AD57. Bằng phương pháp xét nghiệm hấp thụ miễn dịch liên kết với enzym (enzyme-linked immunosorbent assay - ELISA), Vanmechelen và cộng sự đã ghi nhận p-tau 181 tăng lên đáng kể ở AD so với nhóm chứng cùng độ tuổi. Điều này, cho thấy p-tau 181 trong CSF có thể là một dấu ấn cụ thể hơn cho AD58. Tương tự như Aβ42, t-tau và p-tau trong CSF cũng đã trở thành các tiêu chuẩn chẩn đoán AD có triệu chứng hoặc tiền lâm sàng.

Dấu ấn sinh học dựa trên máu

Hạn chế chính trong nghiên cứu các dấu ấn sinh học trong CSF liên quan đến bệnh lý Alzheimer là tính xâm lấn và chi phí xét nghiệm cao, cản trở việc áp dụng chúng trong thực hành lâm sàng59. Các dấu ấn sinh học trong máu dễ tiếp cận hơn và có thể được sử dụng như một nguồn để sàng lọc và xác định những bệnh nhân có nguy cơ phát triển bệnh từ MCI sang AD60. Có nhiều nỗ lực nghiên cứu gần đây để phát triển các dấu ấn sinh học dựa trên máu dựa trên các yếu tố liên quan đến protein A , tau, sự viêm, dấu hiệu sự tổn thương tế bào thần kinh, và dấu ấn di truyền đã được mô tả61. Tương tự Aβ trong CSF, Aβ42 và Aβ40 là các dấu ấn sinh học từ máu được nghiên cứu rộng rãi để chẩn đoán các trường hợp liên quan AD ở giai đoạn có triệu chứng và chưa. Nồng độ Aβ42 trong huyết tương cao và tỷ lệ Aβ42 / Aβ40 giảm ở bệnh nhân cao tuổi có thể là dấu hiệu của sự tiến triển của bệnh từ nhận thức bình thường đến MCI hoặc AD62. Mayeux và cộng sự cũng đã chỉ ra sự tăng nồng độ Aβ42 trong huyết tương trong khi không có sự thay đổi nồng độ Aβ40 là các dấu hiệu dùng để chẩn đoán sớm trước các trường hợp nghi ngờ có biểu hiện triệu chứng AD63. Nguy cơ khởi phát AD ở những người có Aβ42 cao trong huyết tương tăng hơn 2 lần so với những người có nồng độ Aβ42 trong huyết tương thấp63. Từ đó, sự giảm tỷ lệ Aβ42/40 được kiến nghị sử dụng như là dấu ấn sinh học để hỗ trợ trong chẩn đoán sớm AD64.

Protein tau trong huyết tương có thể là một dấu hiệu không đặc hiệu của sự thoái hóa thần kinh, và nồng độ được ghi nhận tăng lên đáng kể ở những AD bị đột quỵ do thiếu máu cục bộ, chấn thương đầu và bệnh lý prion65. Tuy nhiên, mối liên hệ giữa sự biến động nồng độ protein tau trong huyết tương và sự teo não ở bệnh nhân là dấu hiệu giúp sàng lọc ở giai đoạn khởi phát sớm66. Mặt khác, tỷ lệ nồng độ Aβ42/Aβ40 thấp hơn so tỷ lệ nồng độ t-tau/Aβ42 và p-tau 181/Aβ42 trong huyết tương có thể giúp phân biệt AD so với nhóm chứng khỏe mạnh [78]. Phù hợp với những phát hiện về nồng độ của Aβ42 trong CSF thấp hơn ở AD, các nghiên cứu gần đây cũng cho thấy nồng độ Aβ42 trong huyết tương có xu hướng giảm ở AD hoặc các trường hợp MCI có amyloid dương tính. Do đó, việc sử dụng kết hợp các tỷ lệ Aβ42 / Aβ40, Aβ42 / Aβ43, Aβ42 / APP669-711, Aβ42 / t-tau, hoặc Aβ42 / p-tau 181 có thể giúp hỗ trợ chẩn đoán hoặc dự đoán chính xác AD ở giai đoạn tiền khởi67.

Mặc dù protein hiện diện trong huyết tương nêu trên có nhiều tiềm năng để phát triển thành các dấu ấn sinh học điển hình cho AD, có nhiều thách thức nhất định để áp dụng và tiêu chuẩn hóa chúng trong việc chẩn đoán. Thứ nhất, các protein này có nguồn gốc từ CNS hiện diện với nồng độ rất thấp ở ngoại vi sau khi chuyển tiếp qua hàng rào máu não (blood–brain barrier - BBB)65, ngụ ý rằng AD không chỉ giới hạn ở CNS mà thay vào đó là một bệnh toàn thân. Thứ hai, dạng Aβ thay đổi liên tục68, và nhiều loại protein khác nhau trong máu liên kết với A69 trong khi nồng độ A trong huyết tương có thể biến động tùy thuộc vào chu kỳ sinh học do hệ thống thanh thải glymphatic70, 71. Ngoài ra, Aβ cũng có thể được tạo ra ở ngoại vi do ảnh hưởng bởi các bệnh lý khác như viêm nhiễm và các rối loạn tim mạch, gan, thận và các bệnh rối loạn chuyển hóa khác cũng ảnh hưởng đến sự thanh thải của Aβ hoặc thành phần protein trong máu72. Do đó, việc phát triển các công cụ, phương pháp có thể phát hiện, định lượng các protein ngoại vi nói trên với độ nhạy và độ đặc hiệu cao là mục tiêu của các nghiên cứu về dấu ấn sinh học dựa trên máu.

Dấu ấn di truyền

Về mặt di truyền, AD không đồng nhất và phức tạp, các gen APP (amyloid precursor protein), PSEN1 (presenilin 1) và PSEN2 (presenilin 2) có liên quan mật thiết đến AD khởi phát sớm £65 tuổi (early-onset Alzheimer’s disease - EOAD), chiếm 5-10% các trường hợp mắc AD (Figure 2). Ngược lại, AD khởi phát muộn >65 tuổi (late-onset Alzheimer’s disease - LOAD) có liên quan đến các gen khác bao gồm APOE ε4 (apolipoprotein E-ε4), và hơn 20 gen khác nhau như BIN1 (Bridging Integrator 1), CLU (Clusterin), PICALM (Phosphatidylinositol Binding Clathrin Assembly Protein)... các gen này hầu hết được nhận diện thông qua các nghiên cứu liên kết toàn bộ hệ gen (genome-wide association study - GWAS) (http://www.alzgene.org/). Trong số các gen có liên quan đến LOAD, alen APOE ε4 nổi lên như một ứng cử viên hứa hẹn nhất. Hiện nay việc sàng lọc các gen liên quan đến AD thường áp dụng các phương pháp giải trình tự thế hệ mới (next-generation sequencing - NGS), giải trình tự toàn bộ exome hay toàn bộ gen do chi phí thấp hơn và nhanh hơn.

Tuy nhiên, việc xác định một đột biến không phải là một yếu tố dự đoán nhất định về bệnh tật hoặc tuổi khởi phát, vì những đột biến này có thể khác nhau về mức độ thâm nhập và biểu hiện gen73. Ngày càng nhiều nghiên cứu báo cáo lợi ích của việc tiết lộ sớm chẩn đoán AD vì nó cho phép người bệnh lập kế hoạch cho tương lai của họ với khả năng tiếp cận tốt hơn với các dịch vụ hỗ trợ và chăm sóc y tế tốt. Trên thực tế, xét nghiệm PSEN1 và PSEN2 hiện được khuyến nghị cho những người bị sa sút trí tuệ khởi phát sớm có ít nhất một thành viên trong gia đình bị ảnh hưởng. Thử nghiệm PSEN2 thậm chí còn được khuyến nghị cho những người cũng bị ảo tưởng hoặc ảo giác74. Tương tự như vậy, xét nghiệm APP hiện được khuyến nghị cho những người mắc chứng sa sút trí tuệ khởi phát sớm có ít nhất một thành viên trong gia đình bị ảnh hưởng và không xác định được đột biến ở các gen PSEN1 hay PSEN274.

Hai thập kỷ qua đã có những tiến bộ đáng kể trong nghiên cứu và khám phá về AD, đặc biệt là trong di truyền học. Từ ba gen APP, PSEN1 và PSEN2 được biết đến vào đầu những năm 1990, đến nay đã có hơn 20 gen khác nhau chứa các biến thể phổ biến đã được chứng minh có liên hệ với các trường hợp AD. Sự phát triển của các công nghệ mới và cải tiến những công nghệ hiện có sẽ giúp việc xác định thêm nhiều gen, alen và các cơ chế bệnh lý mới liên quan đến AD. Di truyền học sẽ tiếp tục cung cấp thông tin về nghiên cứu về cơ chế bệnh trong AD nhằm phát triển các phương pháp điều trị hiệu quả trong tương lai.

Dấu ấn sinh học liên quan sự thương tổn các liên hợp thần kinh

Có nhiều bằng chứng cho thấy sự giảm mật độ và hoạt động của các liên hợp thần kinh là một trong những dấu hiệu ban đầu ở nhiều bệnh liên quan đến hệ thần kinh trung ương75, 76. Một số dấu ấn sinh học hình thành do sự thương tổn tế bào và khớp thần kinh đã được nghiên cứu rộng rãi trong hơn thập kỷ qua. Trong đó, các chuỗi protein NFL (neurofilament light polypeptide) và VILIP-1 (visinin-like protein 1) đã được chứng minh có liên quan đến sự tổn thương các tế bào thần kinh77, 78. Từ khi protein NFL được biểu hiện cao trong tế bào sợi trục thần kinh79 dẫn đến sự tích tụ và tăng cao nồng độ protein NFL trong cả CSF và huyết tương và đây là dấu hiệu hứa hẹn về mức độ nghiêm trọng và tiến triển của AD80, 81. Nồng độ NFL trong CSF thường tăng lên trong giai đoạn tiền lâm sàng và giai đoạn khởi phát sớm của AD81.Việc định lượng NFL trong mẫu máu đã được xác định bằng kỹ thuật đơn phân tử (Single Molecule Array – SIMOA) cho phép phát hiện bệnh ở giai đoạn tiền âm sàng81. Trong khi nồng độ protein VILIP-1 tăng cao đáng kể được ghi nhận khi phân tích đơn lẻ hay kết hợp với các dấu ấn sinh học trong CSF khác (như t-tau, Aβ1-42, p-tau181, p-tau199, and p-tau231) có thể một một dấu hiệu có giá trị để chẩn đoán sớm AD, nhận biết bệnh nhân MCI có nguy cơ cao bị sa sút trí tuệ cũng như để phân biệt AD với chứng mất trí nhớ thể Lewy (LBD - Lewy Body Dementia)82. Điều quan trọng là nồng độ VILIP-1 hay tỉ lệ VILIP-1/Aβ42 trong CSF là các dấu hiệu phản ánh chính xác sự suy giảm nhận thức và khả năng teo toàn bộ não trong tương lai ở những người bình thường, so với t-tau, p- tau181, hoặc Aβ42 và tau / Aβ42 hoặc p-tau181 / Aβ42 trong CSF, tương ứng83, 84, 85. Bên cạnh đó các protein khác như neurogranin (Ng), các tiền protein synaptosome liên kết với protein-25 (SNAP-25), synaptotagmin-1 (Syt-1) hay synaptotagmin-1 (Syt-1) cũng được xác định là các dấu ấn sinh học điển hình cho AD86, 87, 88, 89, 90. Trong đó protein Ng được xem là một dấu ấn sinh học đầy hứa hẹn liên quan đến sự tổn thương khớp thần kinh trong nhiều nghiên cứu và mô tả gần đây89, 90, 91, 92. Đặc biệt, các nghiên cứu gần đã chỉ ra rằng sự biến động nồng độ protein Ng trong CSF có liên hệ chặt chẽ với sự lắng đọng protein amyloid ở vỏ não, chúng được xem là dấu ấn sinh học hữu ích trong chẩn đoán và tiên lượng sớm ở AD 89, 91. Bên cạnh một số protein tiềm năng khác liên quan đến sự thương tổn các khớp thần kinh như synapsin, synaptophysin, SNAP-25, SNAP-25a, SNAP-25b, GAP-43, synaptotagmin-1 (Syt-1), neuronal pentraxins (NPTX, NP), các protein liên kết với actin, neurofascin, các thành viên của họ protein Rab, SV2A, contactin-2 và neurexin… cũng được mô tả là các dấu ấn sinh học tiềm năng liên quan các trường hợp AD gần đây 22. Sự hình thành và tích tụ các protein liên quan đến các liên hợp thần kinh bị thương tổn cần được nghiên cứu thêm để giúp hiểu được các sự kiện bệnh lý và giúp phát triển thành các dấu ấn sinh học trong chẩn đoán AD.

Các dấu ấn sinh học liên quan phản ứng viêm thần kinh và rối loạn điều hòa miễn dịch

Các nghiên cứu lâm sàng và trên mô hình động vật cho thấy vai trò của rối loạn điều hòa miễn dịch bẩm sinh và mắc phải trong cơ chế sinh AD liên quan trực tiếp đến quá trình thoái hóa thần kinh10, 93. Sự kích hoạt của các phản ứng viêm dẫn đến hình thành các bệnh lý liên quan protein amyloid và tau qua các mô hình động vật, và có liên quan đến sự lắng đọng Aβ và các đám rối protein ở giai đoạn tiền lâm sàng ở AD94. Mặt khác, microglia là tế bào miễn dịch hiện diện trong CNS xuất phát từ các đại thực bào ngoại vi và đóng vai trò quan trọng trong việc giám sát miễn dịch trong não. Trong AD, microglia chủ yếu được kích hoạt bởi các Aβ ngoại bào và là tác nhân trung gian cho quá trình thực bào Aβ thông qua việc giải phóng interleukin (IL) -1β, IL-6 và yếu tố hoại tử khối u α (TNF-α)95. Bên cạnh đó microglia cũng liên quan đến sự sản sinh các yếu tố tiền viêm như IL-18 và IL-12p70 làm gia tăng bệnh lý liên quan đến protein Aβ thông qua các mô hình nghiên cứu in vitro và in vivo96, 97. Sự tăng biểu hiện IL-1 trong các tế bào microglia ở AD có liên quan đến bệnh lý protein Aβ và tau, rối loạn chức năng cholinergic và suy giảm LTP98. IL-1 tương tác với βAPP, α-macroglobulin và APOE, và các biến thể di truyền của IL-1 đã được chứng minh là có ảnh hưởng đến nguy cơ AD99. Thụ thể kích hoạt trên tế bào tủy-2 (TREM2) là một thụ thể của hệ thống miễn dịch bẩm sinh hỗ trợ các chức năng bảo vệ tế bào bao gồm thực bào và hóa hướng động100, các biến thể trên TREM2 tăng nguy cơ đối với AD100, 101. YKL-40 (còn được gọi là protein chitinase-3-like-1) là một glycoprotein được biểu hiện ở các tế bào hình sao như các mảng amyloid và có liên quan đến sự viêm và hình thành mạch102. Sự tăng cao protein YKL-40 trong CSF có liên quan đến các dấu ấn sinh học liên quan protein A , tau, và sợ tổn thương synapse được ghi nhận ở các trường hợp AD103, 104, 105.

Dấu ấn sinh học liên quan stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể

Stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể đóng vai trò quan trọng trong sự thoái hóa thần kinh trung ương, bao gồm AD106. Những thay đổi về cấu trúc và chức năng trong ty thể, bao gồm giảm số lượng ty thể, tổn thất các enzym, suy giảm sự phân chia và dung hợp ty thể là các sự kiện gây tăng nguy cơ diễn tiến AD107. Tương tác trực tiếp giữa các peptit Aβ, APP, hoặc tập hợp protein tau và màng ty thể hoặc suy giảm các enzym liên quan thúc đẩy sự hình thành và tích tụ của các gốc tự do độc hại108, 109. Ngược lại, rối loạn chức năng ty thể và stress oxy hóa cản trở quá trình xử lý APP bình thường, làm tăng biểu hiện của enzyme β-secretase, tăng cường độc tính của Aβ và thúc đẩy quá trình phosphoryl hóa tau thông qua việc kích hoạt enzym glycogen synthase kinase 3-β (GSK-3β) ở các mô hình nghiên cứu AD108, 109. Tuy nhiên, các dấu ấn sinh học liên quan đến stress oxy hóa và rối loạn chức năng ty thể liên quan đến AD vẫn còn khá hạn chế.

Các dấu ấn sinh học khác

MicroRNAs (miRNA) là các phân tử RNA điều hòa không mã hóa có liên quan đến quá trình RNA silencing sau phiên mã và gần đây đã được chứng minh như là dấu ấn sinh học tiềm năng trong AD do tính ổn định, sự biểu hiện phổ biến và dễ dàng phân lập và nhận diện từ mô và máu. miRNAs có thể phản ánh các cơ chế gây bệnh khác nhau, cung cấp các dấu hiệu cần thiết để giúp hiểu hơn về AD. Nghiên cứu gần đây cho thấy sự hiện diện của 7-miRNA trong huyết tương như một marker giúp phân biệt nhóm AD và đối chứng110. Bên cạnh đó, miRNA khác liên quan AD (miRNA-22, miRNA-24, miRNA-29a, miRNA-29c, miRNA-132, miRNA138, miRNA-139, miRNA-146a, miRNA-146b and miRNA-346) cũng đã được ghi nhận và mô tả liên quan đến AD khởi phát sớm110.

Mặt khác, exosome với đường kính 30-150 nm, là các túi ngoại bào nhỏ được phóng thích từ hầu hết các loại tế bào và mang loại vật liệu như DNA, RNA, lipid và protein. Các exosome có nguồn gốc từ não bắt nguồn từ các tế bào thần kinh, tế bào hình hạt, tế bào vi mô, tế bào hình sao… có vai trò quan trọng trong việc truyền tín hiệu tế bào, tương tác giữa tế bào thần kinh110. Gần đây, do dễ dàng được thu nhận từ các dịch cơ thể khác nhau như máu, CSF và nước tiểu, các exosomes được biết đến như là một nguồn dấu ấn sinh học có giá trị trong chẩn đoán. Các protein p-tau181, p-S396-tau, và Aβ42 được đo lường từ các chiết xuất của các exosome có nguồn gốc từ não được ghi nhận là cao đáng kể ở nhóm nghiên cứu so với đối chứng có thể giúp tiên lượng được nguy cơ phát triển của bệnh sớm hơn 10 năm trước khi người bệnh có biểu hiện lâm sàng điển hình của AD111. Nồng độ một số protein hiện diện trong exosome có nguồn gốc từ não, bao gồm synaptophysin, synaptopodin, synaptotagmin-2, GAP-43, NPTX2, neurexin-2, và synapsin-1 cũng được ghi nhận giảm ở đối tượng AD so với đối chứng112, 113. Tuy nhiên, mặc dù có nhiều nghiên cứu nhằm xác định các dấu ấn sinh học trong exosome nhưng chỉ một số ứng viên tiềm năng đủ tiêu chuẩn để được ứng dụng trong chẩn đoán, tiên lượng sự tiến triển của bệnh. Trong tương lai, cần có các phương pháp tiếp cận sinh học có hệ thống trên quy mô lớn để khám phá thêm về tiềm năng của exosome trong vai trò là những dấu ấn sinh học điển hình và cũng như cải thiện độ nhạy và độ đặc hiệu của chúng trong ứng dụng chẩn đoán và trị liệu.

Kết luận và định hướng tương lai

Dấu ấn sinh học cung cấp các công cụ có giá trị để đo lường và theo dõi các cơ chế bệnh khác nhau nhằm mở đường cho việc khám phá các mục tiêu điều trị mới. Trong một thập kỷ qua, các dấu ấn sinh học đã giúp cải thiện đáng kể sự hiểu biết của chúng ta về sinh lý phức tạp của AD. Tuy nhiên, việc nghiên cứu sâu hơn là cần thiết để xác định các dấu ấn sinh học về sự rối loạn chức năng ty thể, bệnh mạch máu liên quan AD. Các mô hình y học dựa trên dấu ấn sinh học được cá nhân hóa là tương lai của khám phá thuốc và sẽ là một bước nhảy vọt quan trọng hướng tới việc tìm ra phương pháp chữa trị cho những người mắc AD và các rối loạn thoái hóa thần kinh khác.

Việc phát hiện đồng thời nhiều dấu ấn sinh học là rất cần thiết vì tính không đồng nhất và sự phức tạp của cơ chế sinh AD. Như thảo luận ở trên, tỷ lệ Aβ42/Aβ40 và p-tau181/Aβ42 là các dấu ấn sinh học chẩn đoán chính xác hơn so với các chỉ số sinh học đơn lẻ trong việc dự đoán sự tiến triển của bệnh và phân biệt AD với các trường hợp khác. Các công nghệ mới như proteomics và genomics đã cho phép xác định các dấu ấn sinh hóa trong CSF và trong máu. Các kỹ thuật hình ảnh mới cũng đang được cải tiến giúp chẩn đoán và phát hiện những thay đổi của não sớm hơn.

Tuy nhiên, để một dấu ấn sinh học có thể được ứng dụng trong các chẩn đoán lâm sàng, chúng cần phải được xác nhận, chứng minh là ổn định và đáng tin cậy. Các dấu ấn sinh học như hình ảnh não, biến động của các protein trong CSF/huyết thanh, các dấn ấn di truyền và các dịch tiết từ cơ thể tiếp tục là các nguồn hứa hẹn trong nghiên cứu hỗ trợ chẩn đoán AD trong tương lai gần.

XUNG ĐỘT LỢI ÍCH

Nhóm tác giả cam kết rằng không có xung đột lợi ích trong công bố này.

ĐÓNG GÓP CỦA TÁC GIẢ

Các tác giả cùng đóng góp ý tưởng trong bài tổng quan này. Võ Văn Giàu tổng hợp tài liệu, xử lý thông tin, trình bày và viết bản thảo. Võ Văn Tới truyền đạt ý tưởng ban đầu, hướng dẫn tiếp cận và triển khai. Võ Văn Giàu, Nguyễn Minh Nam và Võ Văn Tới cùng chỉnh sửa và hoàn thiện bản thảo.